Ácido fólico versus Metilfolato (5-MTHF): Lo que necesita saber

Diferentes formas de folato

El folato (vitamina B9) es un nutriente esencial necesario para la síntesis del ADN, la división celular, la metilación y el desarrollo neurológico normal. 

Si bien el “folato” a menudo se discute como un solo nutriente, existe en múltiples formas químicas que difieren significativamente en cómo son absorbidos, metabolizados y utilizados por el cuerpo. En los alimentos, el folato está en forma de poliglutamatos de folato que deben convertirse en metilfolato (5-metiltetrahidrofolato o 5-MTHF) para volverse activo. En los suplementos dietéticos, las dos formas más comunes son el ácido fólico y el metilfolato. Existen grandes diferencias entre estas dos formas. 

La distinción clave es que el ácido fólico es una forma sintética, mientras que el 5-MTHF es la forma natural y fisiológicamente activa del folato.^1,2 También existe una forma de prescripción de folato conocida como ácido folínico (5-formil-tetrahidrofolato), pero esta forma también debe convertirse a 5-MTHF para volverse activa. 

¿Qué es el ácido fólico?

Un precursor sintético, no un folato natural

El ácido fólico es una forma sintética completamente oxidada de folato que se utiliza en suplementos dietéticos y fortificación de alimentos. El ácido fólico no existe en la naturaleza y no ocurre naturalmente en los alimentos. Una vez ingerido, el ácido fólico, al igual que los folatos alimentarios, debe someterse a pasos de conversión enzimática en el cuerpo antes de que pueda ser utilizado en reacciones bioquímicas dependientes del folato como 5-MTHF.^1,2

La eficiencia de la conversión del ácido fólico en 5-MTHF varía de una persona a otra. En muchas personas, una mayor ingesta de ácido fólico puede exceder la capacidad del cuerpo para convertirlo completamente. Como resultado, el ácido fólico no metabolizado (UMFA) puede aparecer en el torrente sanguíneo. 

¿Qué es el metilfolato (5-MTHF)?

La forma bioactiva y fisiológica

5-MTHF es la forma circulante primaria y biológicamente activa de folato en el plasma humano. Es la forma utilizada directamente por las células para las reacciones de metilación, incluyendo la conversión de homocisteína en metionina y la generación de S-adenotilmetionina (SAMe), el donante universal de metilo del cuerpo.^1,2

A diferencia del ácido fólico, el 5-MTHF no requiere activación enzimática y está disponible de inmediato para uso celular. También cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta, por lo que es particularmente relevante para la salud neurológica y el embarazo.^1,2

El papel de la MTHFR (5-metilreductasa)

Una enzima clave en el metabolismo del folato es la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR), también denominada 5-metilreductasa. El MTHFR convierte las formas intermedias de folato, incluyendo la formada a partir del ácido fólico, en 5-MTHF.³ 

La capacidad de convertir el ácido fólico en MTHF depende de la genética. Dos variantes comunes del gen MTHFR, C677T y A1298C, están asociadas con una actividad enzimática MTHFR sustancialmente reducida. La prevalencia total de estas variantes difiere entre las poblaciones globales.³

La conclusión: existe evidencia significativa de que las variaciones genéticas asociadas con la reducción de la actividad de MTHFR afectan a una gran proporción de la población mundial. Complementar la dieta con 5-MTHF biológicamente activo representa una opción más biodisponible.

Ácido Fólico: Pros y Contras

El ácido fólico es generalmente seguro y ha demostrado beneficios sustanciales y bien establecidos para la salud, sobre todo su papel dramático en la reducción del riesgo de defectos congénitos del tubo neural cuando se consume antes y durante el embarazo temprano. Los programas obligatorios de fortificación con ácido fólico han sido acreditados con disminuciones significativas en los defectos congénitos del tubo neural en todo el mundo, lo que representa una de las intervenciones de salud pública más exitosas en la historia moderna y reconocida como uno de los mayores descubrimientos médicos del siglo XX. Más allá del embarazo, también se ha demostrado que la suplementación con ácido fólico apoya la formación de glóbulos rojos, reduce la anemia por deficiencia de folato y reduce los niveles de homocisteína, contribuyendo así a la salud cardiovascular y metabólica general.⁵

A pesar de estos claros beneficios, han surgido varias preocupaciones con respecto a la acumulación crónica de ácido fólico no metabolizado (UMFA), que ocurre cuando la ingesta de ácido fólico sintético excede la capacidad limitada del cuerpo para reducirlo enzimáticamente. 

Los hallazgos sugieren que si bien el ácido fólico sigue siendo eficaz para la prevención de deficiencias y la reducción de defectos del tubo neural, la exposición crónica a altas dosis y la acumulación de UMFA introducen incertidumbres metabólicas que han impulsado una preferencia creciente por formas de folato biológicamente activas como el 5-MHTHF, que entregan actividad de folato sin los riesgos relacionados con la UMFA.

5-MTHF: Pros y contras

5-MTHF ofrece varias ventajas:

• Es la forma biológicamente activa de folato utilizada directamente por las células.
• Omite los pasos de conversión.
• No se acumula como ácido fólico no metabolizado.
• Apoya reacciones de metilación de manera más confiable, especialmente en individuos con variantes genéticas MTHFR.
• Proporciona un apoyo eficaz de folato durante el embarazo y durante toda la vida.

En cuanto a los contras con el metilfolato, están relacionados con la dosis. A niveles generalmente recomendados de hasta 400 mcg, hay muy poca desventaja a menos que exista una deficiencia de vitamina B12. El alto estado de folato combinado con niveles bajos de B12 pueden cubrir una deficiencia de vitamina B12.  A dosis superiores a 1,000 mcg, el 5-MTHF puede estresar las vías de metilación, lo que lleva a sentimientos de ansiedad, irritabilidad e insomnio. 

Folato Y Embarazo

La cantidad Dietética Recomendada (RDA) para el folato en adultos es de 400 mcg de DFE (Equivalentes Dietéticos de Folato) por día. Durante el embarazo, la RDA aumenta a 600 mcg. La suplementación es una consideración importante para asegurar una ingesta adecuada durante el embarazo, especialmente durante el primer mes de desarrollo cuando el tubo neural comienza a formarse. 

Si bien la mayoría de las fórmulas prenatales contienen ácido fólico, muchos expertos en salud cuestionan esta recomendación, dada la disponibilidad de 5-MTHF por las razones descritas anteriormente.² El ácido fólico sigue siendo la forma más común utilizada en el mercado, quizás porque es más económico. No obstante, existe una creciente conciencia de que los individuos con variaciones de MTHFR pueden metabolizar el ácido fólico de manera menos eficiente. El 5-MTHF ofrece una alternativa biodisponible para aquellos que prefieren una forma que no requiera conversión.

Referencias:

1. Scaglione F, Panzavolta G. El folato, el ácido fólico y el 5-metiltetrahidrofolato no son lo mismo. Xenobiotica. 2014; 44 (5) :480-488.
2. Carboni L. Folato activo versus ácido fólico: el papel del 5-MTHF (metilfolato) en la salud humana. Integrar Med (Encinitas). 2022; 21 (3) :36-41.
3. Graydon JS, Claudio K, Baker S y col. Prevalencia etnogeográfica e implicaciones de los polimorfismos MTHFR 677C>T y 1298A>C en poblaciones de atención primaria de Estados Unidos. Biomark Med. 2019 Jun; 13 (8) :649-661. 
4. Obican SG, Finnell RH, Mills JL, Shaw GM, Scialli AR. Ácido fólico en el embarazo temprano: una historia de éxito en salud pública. JUNIO DE 2010; 24 (11) :4167-4174.
5. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Folato: hoja informativa para profesionales de la salud. Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos; 2022.
6. Hecker J, Layton R, Parker RW. Efectos adversos del consumo excesivo de ácido fólico y sus implicaciones para individuos con el genotipo Metilenetetrahidrofolato reductasa C677T. Cureus. 2025 20 de febrero; 17 (2) :e79374.